Противовирусная активность Кагоцела на модели экспериментальной летальной гриппозной инфекции
*В. В. ЗАРУБАЕВ, А. В. ГАРШИНИНА, А. В. СЛИТА, С. В. БЕЛЯЕВСКАЯ, И. Н. ЛАВРЕНТЬЕВА
Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. Пастера, Санкт-Петербург
Antiviral Activity of Kagocel® on the Model of Experimental Lethal Influenza Infection
*V. V. ZARUBAEV, A. V. GARSHININA, A. V. SLITA, S. V. BELYAEVSKAYA, I. N. LAVRENTIEVA
Saint Petersburg Pasteur Institute, St. Petersburg
Несмотря на очевидные успехи в области вакцинации и терапии, грипп остаётся плохо контролируемой инфекцией с вы-сокой заболеваемостью и смертностью. В настоящем исследовании изучена противовирусная активность индуктора ин-терферона Кагоцела на модели летальной гриппозной пневмонии у мышей. Показано, что лечебно-профилактическое при-менение Кагоцела приводит к дозозависимому снижению специфической смертности и подавлению репродукции вируса в ткани лёгких. Эффект Кагоцела был статистически идентичен эффекту препарата сравнения — арбидолу.
Ключевые слова: экспериментальная гpunnoзнaя инфекция, противовирусная активность, Кагоцел.
Despite the obvious advances in vaccination and therapy, influenza remains a poorly controlled infection with high morbidity and mortality. This study examined the antiviral activity of an interferon inducer Kagocel on a mouse model of lethal influenza pneu-monia. It has been shown that the therapeutic and prophylactic use of Kagocel leads to a dose-dependent decrease in specific mor-tality and suppression of virus reproduction in lung tissue. The effect of Kagocel was statistically identical to the effect of the ref-erence drug — Arbidol (umifenovir).
Keywords: experimental lethal influenza infection, antiviral activity, Kagocel
Введение
Грипп представляет собой наиболее распространённую и опасную инфекцию из всех респи-раторных вирусных патологий человека. Ежегод¬но эпидемии гриппа приводят к большому числу заболевших, среди которых наибольшей опасно¬сти подвергаются пациенты из групп риска: дети, пожилые, беременные женщины и лица с иммунодефицитами любой этиологии [1]. Симптомы гриппа включают высокую температуру и лихо¬радку, головную боль, интоксикационный синд-ром. В случаях тяжёлого гриппа отмечается при¬соединение вторичной бактериальной инфекции, развивается цитокиновый шторм, много¬численные внутренние геморрагии, включая ге-моррагический отёк лёгких, отёк мозга и зачасую наблюдается летальный исход [2].
Вирус гриппа принадлежит к семейству Orthomyxoviridae. Вирионы представляют собой сферические или филаментозные частицы диаметром 80—100 нм. Геном вируса представлен сегментированной одноцепочечной PНK негативной полярности. После проникновения в клетку и «раздевания» вириона сегменты генома попадают в цитоплазму, где вирусная полимераза осуществляет транскрипцию и репликацию вPНК. В результате образуются молекулы вирус-специфической матричной PНК (мPНК) и комлементарной PНК (кPНК), соответственно. На матрице кPНК впоследствии синтезируется цепь вPНК, входящая затем в состав вирионов потом-ства. мPНК транслируется при помощи клеточ¬ных механизмов с образованием структурных и неструктурных белков, первые из которых обра¬зуют вирионы потомства, а последние играют важные регуляторные функции в ходе жизненного цикла вируса.
Основным способом контроля гриппозной инфекции является вакцинация. Тем не менее, особенности генома и механизмов репликации вируса гриппа дают возможность быстрого накопления мутаций. Это приводит к селекции ва¬риантов, не соответствующих антителам, выработанным на исходный вирус после вакцинации. Такая способность приводит к ускользанию от специфического иммунного ответа, антигенному дрейфу вируса и объясняет, почему штаммовый состав вакцин требует ежегодного обновления [3]. Кроме того, существуют группы лиц с противопоказаниями к вакцинации, с недостаточно эффективным иммунным ответом. В этих случаях химиотерапия становится единственным спосо¬бом как предотвращения заболевания конкретного человека, так и распространения гриппа в популяции в целом.
На сегодняшний день для терапии гриппа используются препараты трёх групп. Это препараты адамантанового ряда — ремантадин (a-метил-1- адамантил-метиламина гидрохлорид) и аманта-дин (1-аминоадамантан) [4]. Другой мишенью для лекарственного вмешательства является ви-русная нейраминидаза — фермент, необходимый для нормального почкования вирусных частиц и проявления инфекционных свойств вируса грип¬па, против которой эффективны нейраминидазные ингибиторы — занамивир (Реленза®), осельтамивир (Тамифлю®) [5], перамивир [6] и ланинамивир (Двиган®) [7]. В 2018 г. FDA одобрила новый препарат — балоксавир марбоксил (Ксофлюза®), ингибирующий полимеразный комплекс вируса гриппа [8]. В России и ряде других стран используется блокатор вирусного гемагглютини¬на Арбидол® [9].
В отношении группы производных адамантана можно отметить сравнительно высокую ток-сичность, узкий спектр действия (препараты ак¬тивны против гриппа А, но не против гриппа В) и быстрое формирование устойчивости вируса к препаратам. Для ингибиторов нейраминидазы характерны формирование резистентности виру¬сов и высокая стоимость синтеза, что делает эти препараты менее доступными для широкого использования. То же можно сказать и о балоксавире, устойчивость вируса к которому уже отмечена у детей [10].
Формирование резистентности вируса осо¬бенно быстро происходит на фоне профилакти-ческого или длительного терапевтического при¬ёма химиопрепаратов лицами с ослабленной им-мунной системой [11]. В этой связи для эффективной профилактики и лечения гриппа целесообразно применять препараты, непрямого дейст¬вия, действующие опосредовано через систему врождённого иммунитета. Это создаёт неспецифический барьер для вируса на самых ранних ста¬диях инфекции, что позволяет предотвратить заболевание или облегчить его течение и сократить срок, а также избегнуть осложнений. Одним из подобных препаратов, широко применяемых в России и странах СНГ, является препарат Кагоцел® — сополимер природного полифенола госсипола с карбоксиметилцеллюлозой, индуциру¬ющий выработку интерферонов [12].
Цель исследования — оценка протективной активности препарата Кагоцел на модели экспериментальной летальной гриппозной инфекции у лабораторных животных.
Материал и методы
Вирусы и клетки. В работе был использован вирус гриппа A/California/07/09 (H1N1)pdm09 из коллекции вирусных штаммов НИИЭM им. Пастера. Вирус накапливали в аллан¬тоисной полости 10—12-дневных куриных эмбрионов (птице¬фабрика «Скворицы» Ломоносовского р-на Ленинградской области) в течение 48 ч при 36 °С. Титрование инфекционной активности вируса проводили в культуре клеток MDCK (ATCC CCL-34).
Животные. Белых беспородных мышей (самок) массой 16—18 г (возраст — 5—6 нед.) получали из питомника «Рапполово» (Ленинградская обл.). Субстанцию Кагоцела вводили перорально в объёме 0,2 мл один раз в день в дозе 24, 48 или 60 мг/кг/сут. в следующем режиме: за 24 ч и за 1 ч до инфицирования вирусом, через 1, 2, 3, 4 и 5 дней после заражения. В качестве препаратов сравнения использовали арбидол® и осельтамивира фосфат (Тамифлю®). Арбидол® использова¬ли в дозировке 130 мг/кг/сут. по той же схеме, что и Кагоцел, Тамифлю вводили перорально в дозе 20 мг/кг/сут. один раз в день в течение 5 сут., начиная со дня инфицирования.
В каждую группу опыта включали 30 животных. На 3-и сутки после инфицирования по 10 животных из каждой группы умерщвляли, изолировали лёгкие и использовали для определения инфекционной активности вируса в ткани. Наблюдение за оставшимися животными осуществляли в те¬чение 14 дней после инфицирования. Ежедневно фиксиро¬вали смертность животных в контрольных и опытных группах. На основании полученных данных в каждой группе рас-считывали процент смертности (отношение числа павших животных к общему числу зараженных животных в группе) и индекс защиты (отношение разницы процентов смертности в контрольной и опытной группах к проценту смертности в контрольной группе).
Титрование вируса. Для определения инфекционного ти¬тра вируса лёгкие животных гомогенизировали в десятикратном объёме стерильного физиологического фосфатного буфе¬ра и готовили из гомогенатов серию десятикратных разведений (10-1—10-6) на том же буфере. При определении титра виру¬са использовали культуру клеток MDCK, выращенных на 96-луночных панелях на среде МЕМ. Клетки заражали серийными десятикратными разведениями гомогенатов от 10-1 до 10-7 и инкубировали в термостате в течение 96 ч. По окончании сро¬ка инкубации культуральную жидкость (0,1 мл) переносили в лужи планшетов с круглым дном и добавляли равный объём 1% куриных эритроцитов. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение часа, после чего учитывали ре¬зультаты гемагглютинации. На основании полученных данных при помощи метода Рида и Менча рассчитывали титр ви¬руса, который выражали в десятичных логарифмах 50% тканевой цитотоксической инфекционной дозы (lg TCID50). О противовирусной активности соединений судили по снижению инфекционного титра вируса.
Анализ данныx. Статистический анализ результатов прово¬дили при помощи программы GraphPad Prism 2.0. Анализ вы¬живаемости проводили путем построения кривых выживаемо¬сти с применением метода Каплана—Майера. Статистически значимые различия между группами определяли логранговым тестом (Мантел—Кокс) с последующим попарным сравнением методом Гехана—Бреслоу—Вилкоксона. Сравнение показате¬лей содержания титра вируса в легких осуществляли с использованием ANOVA и последующим попарным сравнением с применением критерия Тьюки. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Клинические признаки заболевания у инфицированных мышей были типичными для грип¬позной инфекции. Они включали: затруднённое дыхание, атаксию, тремор, а также снижение потребления корма и воды. Неспецифической смертности в контрольной группе интактных
животных отме¬чено не было. Полученные данные по динамике смертности животных в контрольных и опытных груп¬пах суммированы в табл. 1 и представлены на рисунке.
Как видно из представленных данных, заражение мышей вирусом гриппа приводило к специфичес¬кой смертности животных, начиная с 3-х суток после инфицирования. К 15-м суткам эксперимента гибель животных в контрольной группе (плацебо) составила 85%. Применение референс-препарата Тамифлю в дозе 20 мг/кг/сут приводило к снижению смертности до 5% (индекс защиты 94,1%, р<0,0001), Арбидола в дозе 130 мг/кг/сут. — до 40% (И3=52,9%, р=0,0004 ). На фоне введения Кагоцела во всех изученных дозах наблюдалось статисти¬чески значимое увеличение индекса защиты по сравнению с группой плацебо. Так, индекс защиты при введении Кагоцела в дозе 60 мг/кг/сут. составил 47,1% (p=0,0007), при дозе 36 мг/кг/сут. — 35,3% (р=0,0470). В дозировке 24 мг/кг/сут. препа¬рат также проявлял протективную активность, однако отличия от группы плацебо при этом не достигали статистически достоверных величин.
Полученные данные были подтверждены при помощи изучения титров вируса в ткани лёгких животных. Результаты исследования представлены в табл. 2.
Как следует из представленных результатов, использованный вирус гриппа эффективно размножался в лёгких лабораторных животных, до¬стигая через 3 сут. после инфицирования инфекционного титра 6,1 lg TCID50/20 мг. Использование препарата сравнения Тамифлю приводило к снижению инфекционной активности вируса на 2,4 порядка, что соответствует ранее полученным данным о чувствительности использованного ви¬руса к осельтамивиру. Применение Арбидола также приводило к достоверному подавлению ви¬русной репродукции на 1,0 lg TCID50. Кагоцел во всех исследованных дозах (60, 36 и 24 мг/кг/сут.), как и препараты сравнения, статистически достоверно снижал активность вируса на 0,8; 0,7 и 0,5 порядка, соответственно.
В настоящем исследовании показано, что лечебно-профилактическое применение Кагоцела на модели летальной гриппозной пневмонии у мышей приводит к дозозависимому снижению специфической смертности и подавлению репро¬дукции вируса в ткани лёгких. При этом эффект Кагоцела был статистически идентичен эффекту препарата сравнения — Арбидолу.
Основной механизм действия Кагоцела, как полимерного лекарства, реализуется в значительной мере за счёт воздействия на иммунные механизмы слизистой оболочки (СО) желудочно-ки¬шечного тракта (ЖКТ). Кагоцел взаимодействует с иммуноцитами СО ЖКТ, в которой сосредото¬чено около 70% иммунокомпетентных клеток те¬ла человека. Противовирусное действие препара¬та Кагоцел не является прямым, так как точкой приложения препарата не являются белки виру¬сов. Противовирусное действие обусловлено спо¬собностью стимулировать и восстанавливать синтез собственных ИФН в условиях иммуносу¬прессивного действия различных вирусов. Эта особенность обеспечивает универсальность дей¬ствия — способность подавлять развитие разных вирусов как возбудителей гриппа и острых респи¬раторных вирусных инфекций (ОРВИ) другой этиологии, так и вирусов герпеса [13]. Это приво¬дит к развитию неспецифического противовирусного ответа, препятствующего инфицированию и ранним стадиям распространения вируса в организме. Отсутствие этиологической специфичности такого ответа обусловливает активность Кагоцела в отношении многих возбудите¬лей респираторных вирусных инфекций. Это от¬личает его от противовирусных препаратов пря¬мого механизма действия, таких как Тамифлю, Реленза и др. Универсальность реакций врождён¬ного иммунитета исключает также выработку ре¬зистентности вируса к препарату, поскольку его действие направлено не на вирусную мишень, а на стимуляцию неспецифических иммунных ре¬акций организма.
Таким образом, в данном исследовании была показана высокая эффективность Кагоцела на экспериментальной модели летальной пневмонии у мышей, вызванной гриппозной вирусной инфекцией при использовании по лечебно-профилактической схеме. Полученные данные согласуются с ранее полученными результатами клинических исследований об эффективности применения Каго¬цела как при профилактическом курсе, так и для лечения респираторных инфекций [14-25].
Следует отметить, что ранее полученные данные о повышении эффективности Кагоцела в комбинации с этиотропными средствами те¬рапии гриппа в клинике позволяют прогнозировать подобные эффекты в исследованиях на животных [26].
ЛИТЕРАТУРА
1. Khanna M., Kumar P., Choudhary K., Kumar B., Vijayan V.K. Emerging influenza virus: a global threat. J Biosci 2008; 33: 475—482.
2. Patel K.K., Patel A.K., Shah S., Ranjan R., Shah S.V. Adult patient with novel H1N1 infection presented with encephalitis, rhabdomyolysis, pneumonia and polyneuropathy. J Glob Infect Dis 2012; 4, 178—181.
3. Osterhaus A., Fouchier R., Rimmelzwaan G. Towards universal influenza vaccines? Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2011; 366 (1579): 2766-2773.
4. Scholtissek C., Quack G., Klenk H.D., Webster R.G. How to overcome resistance of influenza A viruses against adamantane derivatives. Antiviral Res 1998; 37 (2): 83-95.
5. Colman P.M. A novel approach to antiviral therapy for influenza. J Antimicrob Chemother 1999; 44: Suppl B: 17-22.
6. Mancuso C.E., Gabay M.P., Steinke L.M., Vanosdol S.J. Peramivir: an intravenous neuraminidase inhibitor for the treatment of 2009 H1N1 influenza. Ann Pharmacother 2010; 44 (7-8): 1240-1249.
7. McKimm-Breschkin J.L. Influenza neuraminidase inhibitors: antiviral action and mechanisms of resistance. Influenza Other Respir Viruses 2013; 7: Suppl 1: 25-36.
8. Heo Y.A. Baloxavir: First Global Approval. Drugs 2018; 78 (6): 693-697.
9. Blaising J., Polyak S.J., Pecheur E.I. Arbidol as a broad-spectrum antivi¬ral: an update. Antiviral Res 2014; l:107: 84-94.
10. Imai M., Yamashita M., Sakai-Tagawa Y., Iwatsuki-Horimoto K., Kiso M., Murakami J., Yasuhara A., Takada K., Ito M., Nakajima N., Takahashi K., Lopes T.J.S., Dutta J., Khan Z., Kriti D., van Bakel H., Tokita A., Hagiwara H., Izumida N., Kuroki H., Nishino T., Wada N., Koga M., Adachi E., Jubishi D., Hasegawa H., Kawaoka Y. Influenza A variants with reduced susceptibility to baloxavir isolated from Japanese patients are fit and transmit through respiratory droplets. Nat Microbiol 2019. doi: 10.1038/s41564-019-0609-0
11. Kossyvakis A., Mentis A.A., Tryfinopoulou K., Pogka V., Kalliaropoulos A., Antalis E., Lytras T., Meijer A., Tsiodras S., Karakitsos P., Mentis A.F. Antiviral susceptibility profile of influenza A viruses; keep an eye on immunocompromised patients under prolonged treatment. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2017; 36 (2): 361-371.
12. Кондюрина Е.Г., Заплатников А.Л., Елкина Т.Н, Бурцева Е.И., Гри¬банова О.А., Пирожкова Н.И., Мингалимова Г.А., Тюленева И.О., Трушакова С.В., Мукашева Е.А. Многоплановая оценка схем тера¬пии острых респираторных инфекций в условиях рутинной педиатрической практики. Антибиотики и химиотер. — 2016. — Т. 61. — № 5-6. — С. 8-20. / Kondjyurina E.G., Zaplatnikov A.L., Elkina T.N., Burtseva E.I., Gribanova O.A., Pirozhkova N.I., Mingalimova G.A., Tjyuleneva I.O., Trushakova S.V., Mukasheva E.A. Mnogoplanovaya otsenka skhem terapii ostrykh respiratornykh infektsij v usloviyakh rutinnoj pediatricheskoj praktiki. Antibiotiki i khimioter 2016; 61: 5-6: 8-20. [in Russian]
13. Сологуб Т.В., Цветков В.В. Кагоцел в терапии гриппа и острых ре¬спираторных вирусных инфекций: анализ и систематизация дан¬ных по результатам доклинических и клинических исследований. Терапевтический архив. — 2017. — Т. 89. — № 8. — С. 113-119. / Sologub T.V., Tsvetkov V.V. Kagotsel v terapii grippa i ostrykh respiratornykh virusnykh infektsij: analiz i sistematizatsiya dannykh po rezul'tatam doklinicheskikh i klinicheskikh issledovanij. Terapevticheskij arkhiv 2017; 89 (8): 113-119. [in Russian]
14. Тихонова Е.П., Кузъмина Т.Ю., Калинина Ю.С. Оценка профилак¬тического эффекта индуктора поздних интерферонов в отноше-нии острых респираторных вирусных инфекций у лиц молодого возраста. Лечащий врач. – 2018. - №10. – С. 28-31. / Tikhonova E.P., Kuz´mina T.Jyu., Kalinina Jyu.S. Otsenka profilakticheskogo effekta induktora pozdnikh interferonov v otnoshenii ostrich respiratornykh virusnykh infektsij u lits molodogo vozrasta. Lechashchij vrach 2018; 10: 28-31. [in Russian]
15. Ситников И.Г., Фазылов В.Х., Силина Е.В., Шевченко С.Б., Малышев Н.А., Еганян Г.А., Гроппа Л.Г. Корcантия Б.М. Влияние сроков на¬чала терапии острой респираторной вирусной инфекции и гриппа на динамику клинических симптомов и исходы заболевания (ре¬зультаты когортного международного наблюдательного исследо¬вания FLU-EE). Клиническая медицина. — 2017. — № 96 (7). — С. 634-641. / Sitnikov I.G., Fazylov V.Kh., Silina E.V., Shevchenko S.B., Malyshev N.A., Eganyan G.A., Groppa L.G. Korsantiya B.M. Vliyanie srokov nachala terapii ostroj respiratornoj virusnoj infektsii i grippa na dinamiku klinicheskikh simptomov i iskhody zabolevaniya (rezul'taty kogortnogo mezhdunarodnogo nabljyudatel'nogo issledovaniya FLU- EE). Klinicheskaya meditsina 2017; 96 (7): 634-641. [in Russian]
16. Малышев Н.А., Лъвов Н.И., Малъцев О.В. Оценка эффективности и безопасности комплексной терапии острых респираторных забо¬леваний аденовирусной этиологии у молодых лиц. Лечащий Врач. — 2018. — № 5. — С. 89-94. / Malyshev N.A., L'vov N.I., Mal'tsev O.V. Otsenka effektivnosti i bezopasnosti kompleksnoj terapii ostrykh respiratornikh zabolevanij adenovirusnoj etiologii u molodykh lits. Lechashij rach 2018; 5: 89-94. [in Russian]
17. Петров B.A., Родионова H.B., Малюков A.B. и др. Кличко-эпиде¬миологическая эффективность индуктора поздних интерферонов при профилактике ОРВИ и гриппа в предэпидемический период 2017—2018 года. Лечащий Врач. — 2018. — № 6. — С. 3—7. / Petrov V.A., Rodionova N.V., Maljyukov A.V. i dr. Kliniko-epidemiologicheskaya effektivnost' induktora pozdnikh interferonov pri profilaktike ORVI i grippa v predepidemicheskij period 2017—2018 goda. Lechashchij Vrach 2018; 6: 3—7. [in Russian]
18. Popov A.F., Shchelkanov M.Yu., Dmitrenko K.A., Simakova A.I. Combined therapy of influenza with antiviral drugs with a different mechanism of action in comparison with monotherapy. J Pharm Scienc Res 2018; 10 (2): 357-360.
19. Malyshev N.A., Lvov N.I., Maltsev O.V. Evaluation of the efficacy and safety of complex therapy of acute respiratory diseases of adenoviral eti¬ology in young people. World J Pharm Res 2018; 7: 16: 1724-1733.
20. Попов А.Ф., Симакова А.И., Дмитренко K.A., Щелканов М.Ю. Повышение противогриппозной эффективности Осельтамивира (Тамифлю®) и Умифеновира (Арбидола) путём сочетанного применения с Кагоцелом. Антибиотики и химиотер. — 2017. — Т. 62. — № 1-2. — С. 25-29. / Popov A.F., Simakova A.I., Dmitrenko K.A., Shchelkanov M.Jyu. Povyshenie protivogrippoznoj effektivnosti Osel'tamivira (Tamifljyu®) i Umifenovira (Arbidola) putem sochetannogo primeneniya s Kagotselom. Antibiotiki i khimioter 2017; 62: 1-2: 25-29. [in Russian]
21. Шит С.М. Профилактика ОРВИ и гриппа индукторами интерферона у детей с аллергическими заболеваниями. Conferinta stiintifica CENTRUL MEDICAL «GALAXIA». 2018. — № 2 (67). — С. 24-28. / Shit S.M. Profilaktika ORVI i grippa induktorami interferona u detej s allergicheskimi zabolevaniyami. Conferinta stiitifica CENTRUL MEDICAL «GALAXIA» 2018; 2 (67): 24-28. [in Russian]
22. Зайцев A.A., Будорагин И.Е., Исаева Е.И. и др. Фармакотерапия ос¬трого бронхита: расставляем приоритеты. Антибиотики и химиотер. — 2019. — Т. 64. — № 1-2. — С. 44-49. / Zajtsev A.A., Budoragin I.E., Isaeva E.I. i dr. Farmakoterapiya ostrogo bronkhita: rasstavlyaem prioritety. Antibiotiki i khimioter 2019; 64: 1-2: 44-49. [in Russian]
23. Попов A.Ф., Симакова A.И., Комарова И.A. Эффективность применения противовирусного препарата Кагоцел® в комплексом лечении вирусно-бактериальных пневмоний в условиях стационара. Медицинский алфавит. 2009. — Т. 9. — № 1. — С. 23-26. / Popov A.F., Simakova A.I., Komarova I.A. Effektivnost' primeneniya protivovirusnogo preparata Kagotsel® v kompleksnom lechenii virusno-bakterial'nykh pnevmonij v usloviyakh statsionara. Meditsinskij alfavit 2009; 9: 1: 23-26. [in Russian]
24. Силина Е.В., Ситников И.Г., Фазылов В.Х., Еганян Г.A. Лечение острых респираторах вирусных инфекций и гриппа у пациентов с артериальной гипертензией. Терапевтический архив. — 2019. — № 9. — С. 53-61. / Silina E.V., Sitnikov I.G., Fazylov V.Kh., Eganyan G.A. Lechenie ostrykh respiratornykh virusnykh infektsij i grippa u patsientov s arterial'noj gipertenziej. Terapevticheskij arkhiv 2019; 9: 53-61. [in Russian]
25. Ситников И.Г., Фазылов В.Х., Силина Е.В. Лечение гриппа и других ОРВИ у больных сахарным диабетом. Терапевтический архив. — 2019. — № 10. — С. 39-47. / Sitnikov I.G, Fazylov V.Kh., Silina E.V. Lechenie grippa i drugikh ORVI u bol'nykh sakharnym diabetom. Terapevticheskij arkhiv 2019; 10: 39-47. [in Russian]
26. Попов А.Ф., Симакова A.И., Дмитренко K.A., Щелканов М.Ю. Повышение противогриппозной эффективности Осельтамивира (Тами¬флю®) и Умифеновира (Арбидола) путём сочетанного применения с Кагоцелом. Антибиотики и химиотер. 2017. — Т. 62. — № 1-2. — С. 25-29. / Popov A.F., Simakova A.I., Dmitrenko K.A., Shchelkanov M.Jyu. Povyshenie protivogrippoznoj effektivnosti Osel'tamivira (Tamifljyu®) i Umifenovira (Arbidola) putem sochetannogo primeneniya s Kagotselom. Antibiotiki i khimioter 2017; 62: 1-2: 25-29. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Зарубаев Владимир Викторович — д. б. н, ст. с. лаб. экспериментальной вирусологии ФБУН НИИ эпидемиоло¬гии и микробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург
Гаршинина Aнжелика Bалерьевна — с. лаб. экспериментальной вирусологии ФБУН НИИ эпидемиологии и ми¬кробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург
Слита Aлександр Валентинович — к. б. н, ст. с. лаб. экспериментальной вирусологии ФБУН НИИ эпидемиоло¬гии и микробиологии им. Пастера
Беляевская Светлаyа Bалентиновна — н. с. лаб. экспериментальной вирусологии ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург
Лаврентьева Ирина Николаевна — д. м. н, зав. лаборато¬рией экспериментальной вирусологии ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург
© Коллектив авторов, 2020
*Адрес для корреспонденции: 197001 Санкт-Петербург, ул. Ми¬ра, 14. Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. Пастера
