Ծերացման բջջային-մոլեկուլյար մեխանիզմները. Արտեմ Գրիգորյան, ախտաֆիզիոլոգ

Ծերացումը դարեր շարունակ հուզել է մարդկությանը: Անդրադառնալով աստվածների անմահութանը, ապա նաև բիբլիական ծերունիների երկարակեցությանը՝ մարդկությունը ձգտել է ավելի երկար երիտասարդ մնալ: Վերջին տասնամյակների ընթացքում նաև զգալիորեն առողջապահության ոլորտի բարեփոխումների շնորհիվ մարդկանց կյանքի միջին տևողությունը սկսել է երկարել: Մարդկանց երկարակեցությունը պատճառ դարձավ, որ շատ հասարակություններ համարվեն ծերացող։

Այս խնդիրը չի շրջանցել նաև Հայաստանը, սակայն ծերաբուժությունը (գերիատրիա) այս առումով մեր երկրում, ցավոք, հետ է մնում աշխարհում տեղի ունեցող ընթացքներից: Մյուս կողմից՝ ծերացման մեխանիզմների ուսումնասիրությունը վերջին տասնամյակում մեծ զարգացում է ապրում: Տեսական բժշկության և մոլեկուլյար կենսաբանության հաջողության կարևոր գրավականներից դարձավ փոքրիկ կլոր որդի՝ Caenorhabditis elegans-ի՝ որպես նմուշ կիրառումը: Վերջինս, ունենալով գենետիկորեն ծրագրված կյանքի շատ կարճ տևողություն, սկսեց լայնորեն ուսումնասիրվել: Պարզվեց, որ ծերացման մեխանիզմների մեծ մասը էվոլյուցիոն առումով շատ պահպանողական է. ծերացումը պայմանավորող տեղաշարժերի մեծ մասը նույնն է և՛ այս որդի, և՛ մկան, և՛ մարդու համար:

C. elegans-ի,  այնուհետև այլ կենդանիների նմուշներով հստակորեն ցույց է տրվել, որ կյանքի տևողությունը և ծերացումը ենթակա են մանիպուլյացիաների (կարող են մոդուլացվել):
Վերջին տասնամյակում ծերացման մեխանիզմների ու առանձնահատկությունների բացահայտումների հիմքով հրապարակվեց Guido Kroemer-ի ղեկավարած խմբի չափազանց արժեքավոր հոդվածը (Lopez-Otin et al., 2013), որում հետազոտողները նկարագրում են ծերացման 9 հիմնական հատկանիշները՝ գենոմի անկայունացում, տելոմերների մաշում, էպիգենետիկ խանգարումներ, միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիա, պրոտեոստազի և սննդանյութերի սենսինգի խանգարումներ, բջջային ծերացում, ցողունային բջիջների սպառում, խաթարված միջբջջային հաղորդակցություն: Այս հատկանիշները ոչ միայն բնութագրում են ծերացումը, այլև այս կամ այն չափով համարվում են ծերացման մեխանիզմներ՝ ինչ-որ իմաստով փոխարինելով ծերացման տեսություններին: «Իդեալական» ծերության հիմնարար հատկանիշ համարվելու համար որևէ մեխանիզմ կամ երևույթ պետք է բավարարի հետևյալ պահանջները՝

1. առկա լինի նորմալ ծերացման ընթացք,
2. գիտափորձի ժամանակ այն խթանելը պետք է արագացնի ծերացումը,
3. գիտափորձի ժամանակ այն ընկճելը պետք է դանդաղեցնի ծերության զարգացումը և երկարացնի կյանքի տևողությունը:

Պատահական չէ, որ այս մոտեցումները հեղինակները վերցրել են 2000 թ. տպագրված և արդեն իսկ դասական համարվող Հանահանի և Վեյնբերգի աշխատանքից (Hanahan and Weinberg, 2000), որում վերջիններս նկարագրում են քաղցկեղի 6 կարևորագույն հատկանիշները (2011-ին դրանց թիվը հասավ 10-ի (Hanahan and Weinberg, 2011)): Ինչպես քաղցկեղի դեպքում, այնպես էլ ծերացման

ուսումնասիրության ոլորտում նման հատկանիշներ առանձնացնելը միտված է խնդրի հիմնական ընթացքը խորապես ըմբռնելուն: Մյուս կողմից, ինչպես կարելի է համոզվել, քաղցկեղի և ծերացման միջև կան «հետաքրքիր» ընդհանրություններ և տարբերություններ: Այս ակնարկում կփորձենք անդրադառնալ ծերացմանը նպաստող վերոնշյալ հիմնարար հակտանիշներին:

ԳԵՆՈՄԻ ԱՆԿԱՅՈՒՆԱՑՈՒՄ

Ինչպես հայտնի է, գենոմը պարունակում է օրգանիզմի բարդ կենսագործունեությանն անհրաժեշտ ողջ տեղեկատվությունը: Սակայն այն ենթակա է արտաքին և ներքին վնասակար գործոնների անընդհատ ազդեցությունների: Ըստ որոշ հաշվարկների՝ ամեն օր մարդու օրգանիզմի ամեն մի բջջում կատարվում է 100.000 ԴՆԹ-ի միկրովնասում (Lindahl, 1993): Մյուս կողմից՝ չմոռանանք, որ, ի տարբերություն այլ կենսաբանական մոլեկուլների (այդ թվում՝ սպիտակուցների), նորմալ կենսագործունեություն պահպանելու համար անհրաժեշտ ԴՆԹ-ի մոլեկուլների վնասվելու դեպքում միակ ուղին վերանորոգումն է: Ուստի զարմանալի չէ, որ էվոլյուցիայի ընթացքում ձևավորվել է ԴՆԹ–ն նորոգող հատուկ զինանոց, որն արագ արձագանքում է այդ վնասումներին և շտկում թերությունների ճնշող մեծամասնությունը: 2015թ. քիմիայի բնագավարում Նոբելյան մրցանակի արժանացան հենց այս ԴՆԹ–ի ռեպարատիվ համակարգի գործունեության մեխանիզմներն ուսումնասիրած և հետազոտություններում զգալի ներդրում ունեցած երեք գիտնականներ՝ Թոմաս Լինդալը, Փոլ Մոդրիչը և Ազիզ Սանկարը: Եթե գենոմի վնասումը շտկել չի հաջողվում, բջիջն ունի ընտրության երկու հնարավորություն: Մի դեպքում այն կարող է զրկվել բազմանալու հնարավորությունից՝ այսպես կոչված ռեպլիկացիոն ծերացումից, որն օրգանիզմի մակարդակով ծերացման հետ համեմատելիս նմանվում է բջջի դաշտանադադարին: Սրա իմաստն ակնհայտ է. ամեն մուտանտ բջիջ չէ, որ վնասակար է օրգանիզմին. այն դեռ կարող է շարունակել իր գործունեությունը, թեկուզ և ինչ-որ մի գենում թերություն է առկա: Երկրորդ ճանապարհը առավել արմատական է (և առավել ապահով)՝ ալտրուիստական բջջի մահվան սցենարը՝ ապոպտոզը (բջջի կենսաբանորեն ծրագրված մահը):

Ցավոք, որոշ վնասումներ սպրդում են ԴՆԹ–ի որակի համար պատասխանատու զգայարանների ուշադրությունից՝ մեծացնելով ուռուցքային վերասերման հավանականությունը:

Գենոմային անկայունության և ծերացման ուղղակի առնչությունն են վկայում պրոգերոիդ սինդրոմները: Սրանց շարքն են դասվում շատ հազվադեպ գենետիկ հիվանդությունները, որոնք բնութագրվում են խիստ արագացած ծերացմամբ: Դրանցից շատերի դեպքում գենետիկ թերությունը ներառում է հենց ԴՆԹ–ի ռեպարատիվ համակարգը, օրինակ՝ հելիկազների գենային խաթարումները առաջացնում են Վերների և Բլումի հիվանդություններ: Հատկանշական է նաև, որ բացի վաղաժամ ծերացումից, այդ հիվանդների շրջանում խիստ մեծ է տարբեր ուռուցքներ զարգանալու հավանականությունը: Հետաքրքիր է նաև, որ 1921թ.՝ «Բենջամին Բաթոնի տարօրինակ պատմությունը» գրելիս, Սքոթ Ֆիցջերալդը, ըստ որոշ հեղինակների (Maloney 2009), որպես նախատիպ նկատի է ունեցել պրոգերիան (Հաստինգս-Գիլֆորդի համախտանիշը), սակայն ի տարբերություն մտացածին Բենջամինի՝ հիվանդները չեն երիտասարդանում:

Հավելենք, որ գենոմի անկայունացման մասին խոսելիս պետք է նկատի ունենալ ոչ միայն կորիզային քրոմատինի չշտկվող վնասումները, այլև միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ինը, որը գտնվում է ազատ ռադիկալների գոյացման անմիջական հարևանությամբ, ինչպես նաև կորիզաթաղանթի սպիտակուցներին առնչվող խնդիրները: Սպիտակուցները կարևոր հենարանային և կայունացնող դեր ունեն կորիզանյութի համար, իսկ դրանց ժառանգական և ձեռքբերովի խանգարումները նպաստում են ծերացմանը: Այսպես, վերոհիշյալ Հաստինգս-Գիլֆորդի հա-մախտանիշը հենց կորիզաթաղանթի սպիտակուց կոդավորող LMNA գենի մուտացիայի հետևանք է:

ՏԵԼՈՄԵՐՆԵՐԻ ՄԱՇՈՒՄ

Ծերացման այս հատկանիշի մասին ենթադրությունը Հեյֆլիկն արձանագրել է շուրջ 55 տարի առաջ. in vitro (կենդանի օրգանիզմից դուրս) բազմացնելով մարդու ֆիբրոբլաստները՝ նա հայտնաբերեց, որ շուրջ 50 անգամ վերարտադրվելուց հետո դրանք, կորցնելով ռեպլիկատիվ ներուժը, ենթարկվում են դեգեներացիայի: Քանի որ արտաքինից բոլոր անհրաժեշտ գործոնները 

բավարար ու հաստատուն էին, Հեյֆլիկը եզրակացրեց, որ խնդիրը ներքին է, և, հավանաբար, բջջային մակարդակում է ծերացման հիմքը (Hayflick and Moorhead, 1961): Այդ սահմանը կոչվեց Հեյֆլիկի վերջնասահման (լիմիտ), սակայն տասնամյակներ պետք եղան, որպեսզի հայտնաբերվեն դրա նյութական կրիչները՝ տելոմերները: Միտոտիկ ցիկլ անցնելուց հետո տելոմերները կարճանում են, ի վերջո կրճատվում այնքան, որ տվյալ բջիջը զրկվում է բազմանալու հնարավորությունից, վրա է հասնում ռեպլիկատիվ ծերությունը: Սակայն որոշ բջիջներում էքսպրեսվում է տելոմերազ ֆերմենտը, որն ունակ է վերականգնել տելոմերի երկարությունը և հնարավորություն տալ բջջին բազմանալու ըստ պահանջի: Այդ «մշտադալարությունն» ապահովող ֆերմենտն էքսպրեսվում է օրգանիզմի ցողունային բջիջներում և շատ ավելի մեծ ակտիվությամբ քաղցկեղային բջիջներում (Olovnikov, 1996, Blackburn et al., 2006):

Տելոմերները կազմված են բազմակի կրկվող ԹԹԱԳԳԳ նուկլեոտիդային հաջորդականությունից: Այս եզակի կառուցվածքը դրանց հնարավորություն է ընձեռում կապելու շելթերին կոչվող սպիտակուցային համալիրը, որն էլ իր հերթին «պաշտպանում է» տելոմերը ԴՆԹ-ի ռեպարատիվ համակարգի հետ շփումից: Հակառակ դեպքում քրմոսոմի ծայրը այդ համակարգը կճանաչեր որպես ԴՆԹ-ի պատռված հատված և հարկադրված կլիներ «նորոգելու» այն` ձուլելով նմանատիպ այլ քրոմոսոմի ծայրին, որն էլ կհանգեցներ անլիարժեք, սխալ գինանտ քրոմոսոմ գոյանալուն և կավարտվեր ապոպտոզով: Դա է պատճառը, որ տելոմերները համարվում են ԴՆԹ-ն վնասող զանազան գործոնների նկատմամբ առավել խոցելի հատվածներ (Hewitt et al., 2012):

Փաստորեն մարդու ողջ կյանքում նրա սոմատիկ բջիջների տելոմերները, բնականոն ծերությանը զուգընթաց, մաշվում, փոքրանում են, ինչպես ավազի ժամացույցի մեջ թափվող ավազը: Եվ ծագում է գրավիչ միտք՝ ակտիվացնել տելոմերազը և տելոմերները երկարատև պահել: Սակայն այդ դեպքում առկա է վտանգ, որ նման համակարգային տելոմերազի ակտիվացումը կարող է նպաստել ուռուցքագոյացմանը. չէ՞ որ այդ «բջջային ժամացույցները» օրգանիզմի հակաուռուցքային պաշտպանության պատնեշներից են: Այնուամենայնիվ, լավատեսական հիմքեր կան. իսպանացի հետազոտողները ադենովիրուսային վեկտորների միջոցով մկներին են փոխանցել տելոմերազը, և արդյունքում ոչ միայն երկարել է նրանց կյանքի տևողությունը, այլև բարելավվել է ինսուլինազգայունությունը, նյարդամկանային կոորդինացիան, կասեցվել օստեոպորոզը: Ընդ որում՝ հետազոտված մկների խմբում չի մեծացել ուռուցքներ առաջանալու հավանականությունը (Bernardes de Jesus et al., 2012):

ԷՊԻԳԵՆԵՏԻԿ ԽԱՆԳԱՐՈՒՄՆԵՐ

Եթե նախորդ երկու հատկանիշները պայմանավորված էին գենետիկ կոդի վնասումներով, ապա էպիգենետիկ խանգարումները վերաբերում են այդ կոդը ճիշտ ընթերցելու և կիրառելու խնդիրներին: Ծագող խնդիրները հիստոնների մոդիֆիկացիաներն են, ԴՆԹ-ի մեթիլացումը, քրոմատինի ռեմոդելավորումը: Սրանք այն մեխանիզմներն են, որոնցով բջիջները կարգավորում են իրենց գենոմի գործունեությունը: Հետազոտությունները ցույց են տալիս (Harries et al., 2011), որ ծերացմանը զուգընթաց՝ խանգարվում է գենոմի կառավարումը, թուլանում են գեների էքսպրեսիան հսկող մեխանիզմները՝ հանգեցնելով տվյալ պահին բջջի կենսագործունեության համար ոչ պիտանի սպիտակուցների սինթեզին (Bennett-Baker et al., 2003), մյուս կողմից՝ թուլանում է անհրաժեշտ սպիտակուցների սինթեզը, մասամբ նաև այլընտրանքային սպլայսինգի նուրբ մեխանզիմների խանգարման հետևանքով (Tollervey et al., 2011): Ստեղծված վիճակը հաճախ անվանում են տրանսկրիպցիոն աղմուկ: Սպիտակուցի սինթեզի ճանապարհին հաջորդ քայլի՝ տրանսլյացիայի ժամանակ ևս ծագում են խոչընդոտներ, խախտվում է մի շարք միկրոՌՆԹ-ների գործունեությունը (Ugalde et al., 2011), որոնք սպիտակուցների ներբջջային քանակը պահպանող առավել նուրբ մեխանիզմ ապահովողներն են: Այս միՌՆԹ-ներն այնքան հստակ են ապակցվել ծերացման ընթացքին, որ կոչվել են գերոմիՌՆԹ-ներ: Այս միՌՆԹ-ներն ուսումնասիրվել են իբրև թիրախներ՝ օրգանիզմի կյանքի տևողությունը կարգավորելու համար: Դրական արդյունքներ են գրանցվել դրոզոֆիլների ու կլոր որդերի համար (Smith-Vikos and Slack, 2012): Թիրախների շարքում հատուկ հետաքրքրություն կարող են ներկայացնել այն միկրոՌՆԹ-ները, որոնք պատասխանատու են օրգանիզմում քրոնիկ պրոբորբոքային տեղաշարժեր զարգացնելու համար: «Դանդաղ ու մեղմ» բորբոքային կրակը նպաստում է օրգանիզմի ռեսուրսների վաղաժամ սպառմանը, ինսուլինառեզիստենտության զարգացմանը, նեյրոդեգեներատիվ տեղաշարժերին և այլն: Զուր չէ, որ վերջին տարիներին   ավելի է ընդունվում inflammaging («բորբոքածերացում») արտահայտությունը: Բորբոքման ու ծերացման առնչությանը դեռևս կանդրադառնանք:

Էպիգենետիկ տեղաշարժերի հարցում վերջին տարիներին օրավուր ավելի մեծ տեղ է տրվում սիրտուիններին: Վերջիններս կաթնասունների բջիջներում առկա են 7 տեսակներով (SIRT1-7), որոնք ունեն տարբեր տեղակայում (կորիզային, միտոքոնդրիալ և ցիտոպլազմային), ֆերմենտային ակտիվություն և թիրախներ: Սիրտուիններն ունեն NAD+ կախյալ դեացետիալազային ակտիվություն: Դրանով սիրտուիններն ունակ են ներազդելու գեների տրանսկրիպցիայի վրա, կարգավորելու անհրաժեշտ սպիտակուցների սինթեզը կամ մոդուլացնելու դրանց ակտիվությունը: Պարզվել է, որ խմորասնկերից մինչ մարդ էվոլյուցիայի ընթացքում սիրտուինները վճռորոշ ազդեցություն են պահպանել կյանքի երկարատևության վրա: Սիրտուիններով է կարգավորովում հյուսվածքների մետաբոլիկ ակտիվությունը, ապոպտոզի ակտիվությունը, սպիտակուցների փաթեթավորումը (ֆոլդավորումը), ազատ ռադիկալների չեզոքացումը: Սիրտուինները մեծացնում են ինսուլինազգայունությունն ու գլյուկոզի մետաբոլիզմը: Հետևաբար զարմանալի չէ, որ վերջին տասնամյակում մեծ թվով հետազոտություններ ուղղված են եղել երիտասարդության կենսահեղուկի (էլիքսիրի) նոր թեկնածուի՝ սիրտուինների էքսպրեսիայի ակտիվացմանը (Guarente L, 2011): Ցույց է տրվել, որ SIRT6-ի գործառույթի ակտիվացումը երկարացնում է մկների կյանքի տևողությունը (Kanfi et al., 2012): Հաճախ սիրտուիններն ակտիվացնելու համար կիրառվել է ռեսվերատրոլը՝ կարմիր գինու մեջ առկա պոլիֆենոլային միացությունը: Մի շարք հետազոտողներ կարմիր գինու՝ երկարակեցությանը նպաստող և հատկապես սրտանոթային համակարգը բարելավող ազդեցությունը (այսպես կոչված ֆրանսիական պարադոքսը) վերագրում են հենց դրան: Հետաքրքիր է, որ տարբեր մթերքների և նույնիսկ դեղահաբերի համեմատությամբ հենց գինու ռեսվերատրոլն է օժտված բարձր կենսամատչելիությամբ (Biagi and Bertelli, 2015): Սակայն դեռևս պարզ չէ՝ արդյոք կարմիր գինի չափավոր օգտագործելը բավարար է նկարագրված արդյունքները ստանալու համար:

ՊՐՈՏԵՈՍՏԱԶԻ ԽԱՆԳԱՐՈՒՄՆԵՐ

Բջջի կենսագործունեության համար անհրաժեշտ սպիտակուցները ռիբոսոմներում սինթեզվելուց հետո պետք է ճիշտ փաթեթավորվեն (ֆոլդավորվեն): Փաթեթավորման (ֆոլդինգի) գործընթացում վճռական դերը շապերոններինն է, որոնք պատկանում են ջերմային շոկի սպիտակուցների ընտանիքին: Բջջի հետագա կյանքի ընթացքում սպիտակուցների փաթեթավորումը կարող է խանգարվել. դրան նպաստում են տարաբնույթ գործոններ՝ ազատ ռադիկալների ազդեցությունը, ներբջջային pH-ի փոփոխությունները, ջերմաստիճանի բարձրացումը, օսմոտիկ գործոնները և այլն: Այս դեպքում սպիտակուցային հոմեոստազը (պրոտեոստազը) պահպանելու համար բջիջը դիմում է մի շարք հնարքների. մի կողմից՝ խթանվում է շապերոնների սինթեզը՝ ձգտելով նորոգել վնասված ապափաթեթավորված սպիտակուցները՝ միաժամանակ սահմանափակելով այլ սպիտակուցների տրանսլյացիան: Եթե խնդիրն այս ճանապարհով չի լուծվում, ապա խանգարված սպիտակուցները կազմաքանդվում են: Խաթարված փաթեթավորումով սպիտակուցները ուբիկվիտինացվում են, որին հաջորդում է պրոտեասոմներում դրանց տարրալուծումը, իսկ գոյացած ամինաթթուները կարող են կրկին օգտագործվել: Սակայն ապափաթեթավորված սպիտակուցային մոլեկուլները միմյանց կպչելու և ագրեգատներ գոյացնելու հակում ունեն: Վերջիններս հաճախ ոչ միայն աղբ են դառնում բջջի համար, այլև ունեն տոքսիկ ազդեցություն (օրինակ՝ Ալցհեյմերի հիվանդության դեպքում՝ ամիլոիդի օլիգոմերները): Այս դեպքում բջիջը դիմում է առավել մեծ կազմաքանդող ներուժով մեխանիզմի՝ աուտոֆագիայի օգնությանը: Այդ դեպքում ագրեգացված սպիտակուցները մղվում են հատուկ վակուոլ, ապա վերջինս ձուլվում է լիզոսոմին՝ գոյացնելով աուտոֆագոլիզոսոմ: Այստեղ կատարվում է «թունավոր աղբի» տրոհում, և բջիջը նորից ստանում է ելքային սննդանյութերը: Եթե այս մեխանիզմներն անբավարար են լինում, բջջին մի ելք է մնում՝ դիմել ապոպտոտիկ ինքնաոչնչացման ծրագրին:

Վերջին տարիներին կուտակվել են բավական ապացույցներ, որոնք փաստում են, որ ծերացմանը զուգընթաց՝ վերը նկարագրված մեխանիզմների արդյունավետությունը նվազում է (Cohen et al. 2010, Carvalhal et al., 2014): Այսպես, շապերոնների թերարտադրությունից մկները արագ են ծերանում, և ընդհակառակը, դրանց գերարտադրությունը երկարացնում է նրանց կյանքի տևողությունը՝ ներբջջային հիգիենան բարելավելու շնորհիվ (Min et al., 2008): Համանման ձևով ցույց է տրվել, որ աուտոֆագիայի մեխանիզմները ծերացմանը զուգընթաց անբավարար են դառնում, իսկ այդ գործընթացը խթանող միջոցները կարող են երկարացնել կյանքի տևողությունը (Blagosklonny, 2011)՝  միաժամանակ պաշտպանելով նեյրոդեգեներատիվ տեղաշարժերից: Այս իմաստով առավել հետաքրքրիր է mTOR-ն ընկճող ռապամիցինը: Վերջինիս նկատմամբ հետաքրքրությունը մեծ է նաև այն պատճառով, որ այն ոչ միայն ակտիվացնում է աուտոֆագիան, այլև «պայքարում է» ծերացման այլ հատկանիշների դեմ:

ՍՆՆԴԱՆՅՈՒԹԵՐԻ ՍԵՆՍԻՆԳԻ ԽԱՆԳԱՐՈՒՄՆԵՐ

Այս հատկանիշն առանձնացնելու գլխավոր կռվանն այն եզրակացությունն է, որը հաստատվել է ուսումնասիրված բոլոր էուկարիոտ օրգանիզմներով (խմորասնկերից ու կլոր որդերից մինչև մկներ ու որոշ կապիկներ). այն է՝ սննդակարգի կալորիկ սահմանափակումը երկարացնում է կյանքի տևողությունը: Ցույց է տրվել, որ կալորիկ սահմանափակումը (սակայն ոչ թերսնումը) դանդաղեցնում է ծերացումը շնորհիվ մի շարք մեխանիզմների. այն ընկճում է ինսուլինանման աճի գործոնի՝ ծերացմանը զուգընթաց ավելցուկային դարձող ազդանշանումը, ակտիվացնում աուտոֆագիան, ընկճում վերը հիշատակված mTOR-ը և այլն:
Փաստորեն չափավոր ուտելը ոչ միայն գեղեցկացնում է մարդուն, այլև երկարացնում է նրա կյանքը: Հավելյալ կալորիաներ ընդունելը հանգեցնում է նաև ճարպակալման, որն իր հերթին մի շարք հիվանդությունների հավանական վտանգի գործոն է՝ II տիպի շաքարային դիաբետ, սրտի իշեմիկ հիվանդություն, մի քանի տիպի քաղցկեղներ և այլն: Սակայն կալորիաները սահմանափակելը (ճարպակալումից զատ) ունի մի շարք կարևոր մետաբոլիկ ներգործություններ: Խոսքն առաջին հերթին ինսուլինային ազդանշանման մասին է:

Ե՛վ ինսուլինի, և՛ ինսուլինանման աճի (ԻԻԱ) գործոնի ներբջջային ազդանշանման մի մասն ընհանուր է. բջիջը տեղեկանում է գլյուկոզի առկայության մասին, ինչպես նաև գործարկում է անաբոլիկ մեխանիզմները: Հատկանշական է, որ ԻԻԱ-ն և դրա հետագա ներբջջային միջնորդները (AKT, mTOR, FOXO) ընդրգկված են ծերացումը կարգավորելու մեխանիզմներում: Կարելի է ասել, որ տարիքի հետ այս ազդանշանման կարգավորումը խաթարվում է. այն դառնում է ավելցուկային՝ հանգեցնելով բջիջների գործունեության տարաբնույթ խանգարումների: Եվ ընդհակառակը, ԻԻԱ-ի ազդանշանումը տարաբնույթ ընկճողները տարբեր չափերով երկարացնում են նմուշային կենդանիների կյանքի տևողությունը (Fontana et al., 2010): Բացի գլյուկոզային «սենսորից»՝ ԻԻԱ-ից, ծերացման այս հատկանիշն առանձնացնելու հիմք են այլ «զգայուն» մոլեկուլներ. mTOR-ը զգում է ամինաթթուների բարձր կոնցենտրացիաները, AMPK-ն՝ էներգետիկ ապահովվածության նվազումը՝ շնորհիվ AMP-ի բարձր քանակների, իսկ արդեն ծանոթ սիրտուինները՝ արձագանքելով բարձր NAD+ մակարդակներին: Բոլոր այս օղակներում տարաբնույթ հետազոտությունները ներկայումս բուռն են ընթանում, շատ մեխանիզմներ դեռևս անհասկանալի են, սակայն փաստենք, որ անաբոլիկ ազդանշանման (ԻԻԱ և mTOR) ավելցուկը արագացնում է ծերացումը, իսկ ելանյութերի պակասորդի ազդանշանումը (AMPK և սիրտուիններ)՝ երկարացնում ուսումնասիրված օրգանիզմների կյանքը:

ՄԻՏՈՔՈՆԴՐԻԱԼ ԴԻՍՖՈՒՆԿՑԻԱ

Ծերացումն ուղեկցվում է էներգաապահովման տարանբույթ խանգարումներով, որոնցից բջջային մակարդակում առավել ցայտունը միտոքոնդրիալ շնչառական շղթայի արդյունավետության նվազումն է: Իբրև հետևանք՝ ոչ միայն պակասում է ԱԵՖ-ի արտադրությունը, այլև շատանում է «խոտանը». եթե նորմալ միտոքոնդրիումում էներգագոյացմանը զուգահեռ թույլատրելի է համարվում մոտ 2% O2-ի վերածումը սուպերօքսիդ ռադիկալի, ապա «ծերացած միտոքոնդրիումում» այս տոկոսը մեծանում է, առաջանում է բջջի օքսիդատիվ վնասման վտանգ: Այս բնագավառում ամենահայտնի տեսություններից մեկը, որը առաջարկել է Հարմանը մոտ 50 տարի առաջ (Harman, 1965), հենց թթվածնի ռեակտիվ ձևերի (ԹՌՁ) ուժեղացած արտադրությանն էր վերագրում ծերացման հանգեցնող բջիջների ինքնավնասումը: Ըստ այդմ՝ համարվում էր, որ այդ ռադիկալները ժամանակի ընթացքում էլ ավելի են խորացնում միտոքոնդրիումների, ինչպես նաև այլ օրգանոիդների վնասումները: Սակայն վերջին տասնամյակի հետազոտությունները, եթե չասենք գլխիվայր շրջեցին, ապա գոնե առիթ տվեցին այլ մեկնաբանությունների: Այսպես, պարզվեց, որ հակաօքսիդանտային պաշտպանություն իրագործող միտոքոնդրիալ սուպերօքսիդ դիսմուտազի գենետիկ անջատումը երկարացնում է արդեն ծանոթ C. elegans-ի կյանքի տևողությունը: Համանման էֆեկտներ ստացվեցին մկների վրա փորձարկված գենային մանիպուլյացիաներով. միտոքոնդրիալ ԹՌՁ-ի հավելյալ արտադրությունը չկարճացրեց մկների կյանքը, իսկ ուժեղացած հակաօքսիդանտային պաշտպանությունը չերկարացրեց կյանքի տևողությունը, ինչպես կարելի էր ենթադրել՝ ըստ Հարմանի միտոքոնդրիալ ազատ ռադիկալային տեսության: Վերջապես, մի քանի նուրբ հետազոտություններ ցույց տվեցին, որ եթե միտոքոնդրիալ մուտացիաները կատարվեն այնպես, որ հանգեցնեն միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայի, սակայն առանց օքսիդատիվ սթրեսի, ապա մի շարք հյուսվածքներում դիտվում է ապոպտոզի ուժգնացում և ծերացման արագացում (Kujoth et al., 2005): Այս և մի շարք այլ հետազոտություններ պարտադրում են վերաիմաստավորել ԹՌՁ-ի դերը բջջի կյանքում: Հիշենք, որ քիչ քանակով ԹՌՁ-ները նպաստում են բջջի վերապրելուն, երբեմն նաև պրոլիֆերացիային: Դրանք կարող են միտոքոնդրիումի վնասման ազդանշան լինել՝ հարկադրելով բջջին հեռացնել թերի գործող միտոքոնդրիումները՝ գործարկելով աուտոֆագիան (այս դեպքում՝ միտոֆագիան): Սակայն որոշ շեմային մակարդակ գերազանցելու դեպքում նույն ԹՌՁ-ները թողնում են «սովորական» վնասող ազդեցությունը՝ գերօքսիդացնելով թաղանթների լիպիդները, շարքից հանելով ֆերմենտներ, «նպաստելով» մուտացիաներ զարգանալուն:

Այսպիսով, միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիան ծերացման ժամանակ չի հանգում միայն ԹՌՁ–ի գերարտադրության. այստեղ էական դեր ունեն դրանցում կուտակվող մուտացիաներնը, ներքին թաղանթում էլեկտրոններ փոխադրելու և միտոքոնդրիոգենեզի խանգարումները, միտոֆագիայի անբավարարությունը:

Ասվածին հետաքրքրաբար զուգամիտվում է հորմեզիսի հասկացությունը (Calabrese et al., 2011): Վերջինս ասես Նիցշեի  «Այն, ինչ մեզ չի սպանում, դարձնում է ավելի ուժեղ»  արտահայտության կիրառումն է բջջի մակարդակում: ԹՌՁ-ների չափավոր քանակը օգնում է վերացնելու վնասված կառույցները և շարունակաբար նորոգելու: Ազատ ռադիկալները օգնում են բջջում պահպանելու գործուն առողջ միտոքոնդրիալ պոպուլյացիան այնպես, ինչպես առյուծները, որ առողջ են պահում այծքաղների պոպուլյացիան՝ որսալով թույլ կամ հիվանդ ներկայացուցիչների: Այս համատեքստում նոր լույսի ներքո կարելի գնահատել ռեսվերատրոլի և մետֆորմինի՝ ծերացումը դանդաղեցնող ազդեցությունը, քանի որ դրանք համարվում են թույլ միտոքոնդրիալ թույներ:

ԲՋՋԱՅԻՆ ԾԵՐԱՑՈՒՄ

Բջջային ծերացումը նեղ իմաստով նշանակում է բջջի՝ բջջային ցիկլից կայուն դուրս մղում, որն ուղեկցվում է դրա որոշակի ֆենոտիպային փոփոխություններով (երբեմն բջջային ծերացումն անվանում են նաև ռեպլիկատիվ ծերություն): Տարիքի հետ օրգանիզմի տարբեր հյուսվածքներում այսպիսի բջիջների քանակը սկսում է ավելանալ՝ հանգեցնելով համապատասխան օրգանների ֆունկցիայի աստիճանական նվազման (van Deursen, 2014): Որքան էլ տարօրինակ հնչի, նույն խնդրին բախվում են նույնիսկ քաղցկեղները (Ribezzo et al., 2016): Այս մեխանիզմը գործարկող ուղիներից մեկին՝ տելոմերների մաշվելուն, արդեն անդրադաձել ենք: Սակայն սա բջջային ծերացման հանգեցնող միակ ճանապարհը չէ: Չափազանց ուժգին միտոգեն ազդանշանումը ևս կարող է գործարկել «ապահովիչը»՝ անդառնալիորեն դուրս մղելով բջիջը միտոտիկ ցիկլից: Բջջի գենոմում կան այլ կրիտիկական լոկուսներ, որոնց վնասվելը նույն հետևանքն է ունենում: Անկախ առաջացնող պատճառից՝  բջջային ծերացումն իրականանում է երկու հիմնական ուղիով՝ p53-p21 և p16INK4a-pRB առանցքներով. ինչպես համոզվում ենք, երկուսն էլ հայտնի գենսուպրեսորային ուղիներ են: Ռեպլիկացիոն ծերացման մեքենան գործարկելով, սակայն, բջիջը մոռացության չի մատնվում. այն սկսում է ակտիվորեն մասնակցել հյուսվածքի կենսագործունեությանը՝ արտադրելով կարգավիճակին հատուկ ցիտոկինների, մատրիքսային մետալոպրոտեինազների, աճի գործոնների յուրատեսակ խառնուրդ, որն էլ բնութագրում է նրա ծերացում կապակցյալ սեկրետոր ֆենոտիպը: Այն ուղղված է հյուսվածքը նորոգելուն և ռեգեներացիան ապահովելուն, սակայն հյուսվածքում նման բջիջները կուտակումը կարող է դրդել տևական բորբոքային պատասխանի ակտիվացման, որը տեղային և համակարգային մակարդակներում կարող է անբարենպաստ հետևանքներ ունենալ: Ծերացած բջջի պարակրին ազդեցության հետևանքով կարող են զարգանալ մի շարք երկրորդային խաթարումներ. տեղային ցողունային բջիջների դիսֆունկցիա, արտաբջջային մատրիքսի կազմաքանդում, բջիջների դիֆերենցման շեղումներ, ստերիլ բորբոքման և հարևան բջիջներում ծերացման հրահրումներ (պարակրին ծերացում) (Nelson et al., 2012): Երիտասարդ օրգանիզմում ծերացած բջիջները իրենց իսկ արտադրած քեմոտակտիկ գործոնների օգնությամբ հայտնաբերվում ու հեռացվում են իմուն համակարգի բջիջներով, սակայն ծերացմանը զուգընթաց ծերացած բջիջների էլիմինացիան քիչ արդյունավետ է դառնում, և դրանք սկսում են կուտակվել՝ առաջացնելով վերոհիշյալ անբարենպաստ փոփոխությունները:

ՑՈՂՈՒՆԱՅԻՆ ԲՋԻՋՆԵՐԻ ՍՊԱՌՈՒՄ

Ցողունային բջիջներն առկա են հյուսվածքների մեծ մասում և զբաղեցնում են իրենց խորշերը (նիշաներ): Դրանց բավարար քանակը (և որակը) օրգանիզմին հնարավորություն է տալիս ըստ անհրաժեշտության պահպանել գործող բջիջների պոպուլյացիան: Տարիքի հետ դրանց քանակի և ռեպլիկատիվ ներուժի նվազումը արդեն նկարագրված մեխանիզմների հետևանք է՝ գենոմի կայունության նվազում, միտոքոնդրիալ խանգարումներ և նույնիսկ տելոմերների կարճացում (ճիշտ է, այստեղ էքսպրեսվում էր տելոմերազը, բայց դրա հնարավորությունները անսպառ չեն): Ծերացմանն առնչվող ցողունային բջիջների պաշարը սպառվելու դրսևորումները բազմազան են. արյունաստեղծ հյուսվածքում դրանց նվազումը հանգեցնում է անեմիաների և իմունոցիտների պակասորդի, մկաններում՝ վնասված մկանաթելերի նորոգման խանգարման, մեզենքիմալ ցողունային բջիջների պակասորդը՝ օստեոպորոզ զարգանալուն և կոտրվածքների ապաքինման խանգարման, աղիներում՝ լուծով, մալաբսորբցիայով կամ փորկապությունների հակումով և այլն: Նույն այս մեխանիզմով կարող է բացատրվել այն հանգամանքը, որ իսկական պոլիցիտեմիայի (Վակեզի հիվանդության) ուշ շրջանում հաճախ զարգանում է միելոֆիբրոզ. ուժգնացած պրոլիֆերացիան ժամկետից շուտ սպառում է հեմոտոպոետիկ ցողունային բջիջների վերջնասահմանը:
Հետաքրքիր է նաև այն դիտարկումը, որ եթե երիտասարդ օրգանիզմում արյան բջիջները ստեղծվում են շուրջ 1000 հեմոտոպոետիկ ցողունային բջիջների համատեղ ջանքերով, ապա տարիքի հետ, արյունաստեղծմանը մասնակցող ցողունային բջիջների քանակի նվազմանը զուգընթաց, դրանցից միայն մեկն է սկսում գերիշխել՝ 70 տարեկանում ապահովելով շրջանառող արյան բջիջների մոտ կեսը, իսկ 90-ից հետո արյան բջիջների ողջ պոպուլյացիան ներկայացված է ընդամենը մեկ ցողունային բջջի սերնդով (Goodell and Rando, 2015): Համանման օրինաչափություն դիտվում է նաև այլ ցողունային բջիջների խորշերում՝ վկայելով,  որ ցողունային բջիջները ևս ենթակա են բնական «դարվինյան» ընտրության, և հիշեցնելով երկարակեցության և անմահության թեման շոշափող հայտնի սերիալի կարգախոսը՝ վերջում մնում է միայն մեկը:
Այս ոլորտում հետազոտություններին նոր ուղղվածություն են հաղորդում այսպես կոչված հետերոքրոն պատվաստումները (երիտասարդ մկների ցողունային բջիջները փոխպատվաստվում են ծերերին և ընդհակառակը) և հետերոքրոն պարաբիոզի (երիտասարդ և ծեր մկների համակարգային արյան շրջանառությունների միջև շունտավորում) ուսումնասիրությունները, որոնք փաստում են, որ երիտասարդ ցողունային բջիջները ծեր օրգանիզմում կորցնում են ներուժի մի մասը և, ընդհակառակը, ծեր ցողունային բջիջը մոլեկուլյար մի շարք մարկերներից դատելով՝ երիտասարդանում է (Conboy et al., 2005, Rando and Chang, 2012):

ԽԱԹԱՐՎԱԾ ՄԻՋԲՋՋԱՅԻՆ ՀԱՂՈՐԴԱԿՑՈՒԹՅՈՒՆ

Նկարագրված վերջին հիմնական հատկանիշը վերաբերում է միջբջջային հաղորդակցության խանգարմանը: Այն ներառում է նեյրոէնդոկրին, իմուն, պարակրին հարաբերակցությունների ցանցի տեղաշարժերը:
Նեյրոէնդոկրին տեղաշարժերը ռենինանգիոտենզինային համակարգի շեղումներն են, սիմպատիկ նյարդային համակարգի հաշվեկշռված գործունեության խանգարումը, ինսուլինառեզիստենտությունը և այլն: Այս համընդհանուր ինտեգրատիվ կարգավորիչների խանգարումը ոչ թե առաջացնում է որևէ ուղղությամբ քանակական շեղում, այլ նվազում են դրանց գործունեության հուսալիությունը,  թիրախ հյուսվածքների նուրբ կարգավորումը: Իմուն համակարգի  տեղաշարժերում ակնհայտ է դառնում օտար պաթոգենները  ու նախաքաղցկեղային բջիջները ժամանակին հայտնաբերելու և հեռացնելու  մեխանիզմների թուլացումը:
Սակայն այս ամենով ծերացող օրգանիզմում մեծանում են բորբոքային ռեակցիայի տարաբնույթ մարկերները. սա հիմք է տվել տեղաշարժի այս խումբն անվանել բորբածերացում (inflammaging). տերմինն ընդգծում է ծերացման և համակարգային «մեղմ», «ծխացող» բորբոքման փոխկապակցվածությունը (Franceschi et al., 2000): Բջջային մակարդակում այս տեղաշարժերի կարևոր մարկեր է NFB տրանսկրիպցիոն գործոնի ակտիվանալը: Յուրահատուկ հետազոտություններից մեկում սովորական ծերացումից հետո մկների մաշկում այս տրանսկրիպցիոն գործոնի անջատումը հանգեցրել է մաշկի երիտասարդացման (Adler et al., 2007), վերականգնվել է մաշկի հաստությունը (էպիթելային բջիջների շերտերի քանակը), իսկ բջջային ծերացման մարկերներից  p16-ի ակտիվությունը՝ դարձել երիտասարդներին բնորոշ ցածր մակարդակի:
Բորբածերացման դեպքում որո՞նք են ֆլոգոգենները: Դրանց շարքը կարելի է դասել ծերացման բազմաթիվ միկրովնասումները, որոնք իմուն համակարգի «հավաքարարային» գործունեության թերացման պատճառով անբավարար են հեռացվում: Մյուս կողմից, ինչպես արդեն նշվել է, բջջային ծերացման պարակրին ազդանշանումը (ծերացում կապակցյալ սեկրետոր ֆենոտիպը) ներառում է հենց պրոբորբոքային ցիտոկիններ: Վերջապես, բորբոքային ռեակցիայի ներբջջային սենսորներից NALP-3-ը զգայուն է ծերացման բջջային շատ տեղաշարժերի հանդեպ, օրինակ՝ ԹՌՁ-ի ուժգին արտադրության: Սա հանգեցնում է ինֆլամասոմի ակտիվացման, որը կասպազ-1-ի միջոցով նպաստում է ԻԼ-1-ի, Իլ-18-ի ակտիվ արտադրությանը: Այս իրողությունները բացասաբար են անդրադառնում նաև աուտոֆագիայի ակտիվությանը, որը կարող է զարգացնել արատավոր շրջան, քանի որ չհեռացվող միտոքոնդրիումները ազատ ռադիկալներով շարունակելու են վառ պահել բորբոքային կրակը (Salminen et al., 2012):

Համակարգային մակարդակում այսպիսի բորբոքումը նաև ուղեկցում ու ամրապնդում է այն պաթոգենետիկ օղակները, որոնք ծերացմանն առնչվող սոմատիկ հիվանդությունների հիմքն են՝ վիսեցերալ ճարպակալում, II տիպի շաքարային դիաբետ, աթերոսկլերոզ, էսենցիալ հիպերտենզիա: Պատահական չէ, որ նշված հիվանդությունները հաճախ են զուգակցվում մետաբոլիկ X համախտանիշի կազմում: Գուցե այդ X-ի փոխարեն ժամանակն է օգտագործել բորբոքայի՞ն  եզրույթը (արդար լինելու համար պետք է նշել, որ ավելի հաճախ այդ X-ը այլևս չի հնչում այս համախտանիշի անվանման մեջ):

Համակարգային բորբոքումը «հետաքրքիր» է նաև այն առումով, որ ի թիվս բազմաթիվ այլ մեխանիզմների՝ այն առնչվում է սննդակարգին ու աղիքային ֆլորային: Վերջինս իր հերթին կարող է ազդել «տիրոջ» ծերացման արագության վրա, օրինակ՝ լիպոպոլիսախարիդների արտադրությամբ, որոնք ևս համակարգային բորբոքման կարևոր ֆլոգոգեններից են:  

Հարկ է նշել, որ ծերացման տարբեր հատկանիշներ իրականում բավականին փոխկապակցված են, ինչպես համոզվում ենք դրանք քննելիս: Ըստ այդմ՝ ծերացման դանդաղեցմանը միտված որևէ ազդեցություն դրանցից որևէ մեկի վրա կարող է բարելավող արդյունքի հանգեցնել նաև այլ ուղղություններով: Այսպես, ծերացման էպիգենետիկ կարգավորման ոլորտում ապագա խոստացող սիրտուինների ակտիվացումը ունակ է նաև զգալի չափով մարել բորբոքային կրակը: Ինչպես և SIRT1-ը, դեացետիլացնելով NFB-կախյալ ազդանշանումն իրագործող սպիտակուցների գեների հիստոնները նաև հակաբորբոքային ազդեցություն ունեն. համանման ազդեցություն են թողնում SIRT2-ը և SIRT6-ը՝ դեացետիլացնելով NFB-ի ենթամիավորները և այլն:

Ծերացման քննարկված 9 նշանները դեռևս համալրվելու և լրամշակվելու են, գուցե դրանց մի մասը գիտական հանրությունը կորոշի խմբավորել: Սակայն դրանց մեխանիզմների նկարագրությունը բժշկագիտական հանրությանը հնարավորություն է ընձեռում բարելավելու այն մոտեցումները, որոնք կնպաստեն առավել թիրախային դարձնելու առողջ ծերությանը միտված միջոցառումների փնտրտուքը: Այստեղ հարկ չկա  սենսացիոն հնարքներ   բանեցնելու. առողջ ապրելակերպի հայտնի կանոնները շատ առումներով նպաստում են որակյալ տևական կյանքին. չափավոր լիարժեք սնունդը (ներառյալ կարմիր գինին), ֆիզիկական ակտիվությունը (այն սահմանափակում է բորբոքումը, նպաստում կոգնիտիվ ֆունկցիաների բարելավմանը), սիրելը և սիրված լինելը նպաստում են էվոլյուցիոն առումով կասկածելի երկարակեցությանը: Իսկ հիմնարար հետազոտություններով հիմնավորված նոր միջոց-ները, կարելի է հուսալ, չեն ուշանա:

ՎԵՐՋԱԲԱՆԻ ՓՈԽԱՐԵՆ

Ջեք Լոնդոնի պատմվածքներից մեկում խոսվում է մի ցեղի մասին, որի ծերացած առաջնորդը, երբ հասկանում է, որ արդեն բեռ է ցեղակիցների համար, լուռ համաձայնությամբ, ըստ ավանդույթի հետևում է, թե ինչպես է իր որդին՝ ցեղի նոր առաջնորդը, հերթական տեղափոխումից առաջ նրան մի կտոր հացով թողնում կրակի մոտ:

Որքան էլ այս ցեղի տխուր ավանդույթը հասկանալի է, այն չի համապատասխանում Մարդու այն կերպարին, որը կցանկանայի տեսնել ապագայում: Եվ գուցե, ավելի լավ հասկանալով, թե որոնք են ծերացման մեխանիզմները, ավելի գթասիրտ դառնանք՝ ավելի շատ նմանվելով Մարդու:

_{Հեղինակ՝ Արտեմ Գրիգորյան, ախտաֆիզիոլոգ, բ.գ.թ. դոցենտ
Doctors.am
ՀՀ ԱԱԻ «Առողջապահություն» ամսագիր, N2,2016}